首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 冷蕓 報(bào)道

前言

        2020年9月19日~9月26日，中國(guó)腫瘤屆學(xué)術(shù)盛會(huì)，第23屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2020年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)將以網(wǎng)絡(luò)在線直播的方式舉行。期間，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院陳文明教授牽頭開(kāi)展的重組變構(gòu)人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（CPT）聯(lián)合沙利度胺（T）和地塞米松（D）治療復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤：多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)(CPT-MM301試驗(yàn))入選血液科分會(huì)場(chǎng)論文交流，并將于19日下午17：00-17:10于分會(huì)場(chǎng)3-血液病專(zhuān)場(chǎng)進(jìn)行分享，現(xiàn)該臨床試驗(yàn)主要研究結(jié)果進(jìn)行解讀。

        多發(fā)性骨髓瘤（MultipleMyeloma，MM）是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，以蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體等新型藥物的應(yīng)用改善了多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后，但多發(fā)性骨髓瘤仍是不可治愈的疾病，患者終將耐藥復(fù)發(fā)，有必要研發(fā)新的抗骨髓瘤藥物。

        腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）廣泛表達(dá)于人體的各種組織，可選擇性地誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞及轉(zhuǎn)化細(xì)胞的凋亡，而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯的毒性作用，提示TRAIL在腫瘤的治療中具有潛在的應(yīng)用前景。

        重組變構(gòu)人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（Circularly Permuted TRAIL，CPT）由TRAIL演變而來(lái)，作用機(jī)制與TRAIL相同，其在體內(nèi)與死亡受體（DR）結(jié)合，誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡。在已完成的體外試驗(yàn)及一項(xiàng)I期和多項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性及較小的副作用。

        為進(jìn)一步驗(yàn)證CPT治療復(fù)發(fā)或難治的多發(fā)性骨髓瘤患者的療效及安全性，沙東生物組織國(guó)內(nèi)多家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展了CPT聯(lián)合沙利度胺和地塞米松（TD方案）與單用TD方案相比治療復(fù)發(fā)或難治的多發(fā)性骨髓瘤的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)。

        本試驗(yàn)共有49家中心參與，合計(jì)入組417例曾接受過(guò)至少2個(gè)治療多發(fā)性骨髓瘤方案后復(fù)發(fā)或難治的多發(fā)性骨髓瘤患者，按2:1的比例隨機(jī)分配至試驗(yàn)組(n=278)和對(duì)照組(n=139)，分別接受CPT聯(lián)合沙利度胺和地塞米松方案（TD方案）和安慰劑聯(lián)合TD方案的治療。（圖1）

圖1. CPT-MM301試驗(yàn)參加單位

        兩組受試者的基線疾病狀況和既往治療史無(wú)明顯偏倚，人口學(xué)特征均衡；既往治療方案數(shù)中位數(shù)為3個(gè)，約半數(shù)的受試者曾經(jīng)接受的治療方案數(shù)≥4個(gè)，受試者在參加本研究前全部接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療、超過(guò)70%接受過(guò)蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米、卡非佐米）治療、近85%接受過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑（如沙利度胺、來(lái)那度胺）治療、近75%接受過(guò)TD或來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松（RD）標(biāo)準(zhǔn)方案治療?？傊驹囼?yàn)入組受試者既往經(jīng)過(guò)了多次治療、相對(duì)更晚期、更難治。（圖2）

圖2.基線疾病狀況和既往治療史

        CPT和安慰劑按每天靜脈滴注1次（10mg/kg），每療程連續(xù)5天給藥，每4周為1療程，直到疾病進(jìn)展、不可耐受的不良反應(yīng)或完成18療程的治療。兩組沙利度胺和地塞米松用法用量相同，沙利度胺口服每天1次（150mg/天），地塞米松每療程第1～4天口服（40mg/天）。

        最終的研究結(jié)果也顯示：主要療效終點(diǎn)指標(biāo)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標(biāo)OS、總體反應(yīng)率（ORR）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP），試驗(yàn)組均表現(xiàn)出顯著獲益。絕大多數(shù)亞組分析也顯示了與全分析數(shù)據(jù)集一致的獲益。其它終點(diǎn)如緩解維持時(shí)間（DOR）、患者生活質(zhì)量也有改善。符合方案集結(jié)果與全分析集結(jié)果一致。主要有效性數(shù)據(jù)結(jié)果如下：

        PFS：試驗(yàn)組PFS中位數(shù)比對(duì)照組顯著延長(zhǎng)約77%，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了約38%，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.5月vs.3.1月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.619，P<0.0001），符合方案集結(jié)果與此一致。（圖3）

圖3.PFS

        PFS亞組分析顯示，絕大多數(shù)亞組都表現(xiàn)了試驗(yàn)組PFS的顯著獲益，如既往未經(jīng)過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑治療的亞組延長(zhǎng)4.8個(gè)月，約1.3倍（8.5個(gè)月vs.3.7個(gè)月，HR=0.338；P=0.0081）；骨髓瘤ISS分期Ⅰ期亞組延長(zhǎng)4.4個(gè)月，約1.5倍（7.4個(gè)月vs.3.0個(gè)月，HR=0.486；P=0.0006）；難治性亞組延長(zhǎng)約73%（6.4個(gè)月vs.3.7個(gè)月，HR=0.585；P=0.0132）；蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑雙藥難治性亞組延長(zhǎng)約一倍（3.7個(gè)月vs.1.8個(gè)月，HR=0.358；P=0.0051）等。（圖4）

圖4. 亞組分析

        試驗(yàn)組中位OS比對(duì)照組顯著延長(zhǎng)約5個(gè)月，存活時(shí)間約延長(zhǎng)30%，且有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（符合方案集：22.1個(gè)月vs.17.0個(gè)月，HR=0.712，P=0.0131）；全分析集：21.8個(gè)月vs.17.0個(gè)月，HR=0.723，P=0.0166）。（圖5）

圖5.OS

        對(duì)于OS的亞組分析顯示，絕大多數(shù)亞組都表現(xiàn)了試驗(yàn)組OS的顯著獲益，即使在難治性亞組中位OS也延長(zhǎng)超過(guò)了11個(gè)月，存活時(shí)間約延長(zhǎng)75%（26.3個(gè)月vs.15.0個(gè)月，HR=0.627，P=0.0443）；既往治療方案線數(shù)>3的亞組延長(zhǎng)約10個(gè)月，存活時(shí)間約延長(zhǎng)一倍以上（20.2個(gè)月vs.9.9個(gè)月，HR=0.610，P=0.0465）。此外，在最佳療效為PR或更好療效的人群中，兩組也均得到最大的OS獲益，試驗(yàn)組獲益更加明顯（42.9個(gè)月vs.31.6個(gè)月，HR=0.406，P=0.03）。（圖6）

圖6.亞組分析：OS

        ORR：試驗(yàn)組的ORR（指獲得PR或更好緩解的百分率）明顯優(yōu)于對(duì)照組（30.4%vs.13.7%，P=0.0002），符合方案集結(jié)果與此一致。（圖7）

圖7.ORR

        ORR亞組分析也顯示，絕大多數(shù)亞組都表現(xiàn)了試驗(yàn)組ORR的明顯獲益，如既往未經(jīng)過(guò)蛋白酶體抑制劑治療的亞組（41.4%vs.15.8%，P=0.0092）、難治性亞組（36.5%vs.12.5%，P=0.003）、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑雙藥難治性亞組（26.8%vs.0，P=0.0484）等。此外，試驗(yàn)組的臨床獲益率（指獲得MR或更好緩解的百分率）也明顯優(yōu)于對(duì)照組（45.3%vs.29.5%，P=0.0021）。（圖7-8）

圖8.亞組分析：ORR

        安全性方面，CPT治療骨髓瘤的耐受性良好，治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）的總體發(fā)生率，導(dǎo)致終止治療、停用試驗(yàn)藥物、調(diào)整藥物劑量、轉(zhuǎn)歸為死亡的TEAE的發(fā)生率，兩組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。重度TEAE（CTCAE3級(jí)或4級(jí)）、重要不良事件（除SAE外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施如停藥、劑量調(diào)整和對(duì)癥治療的不良事件）發(fā)生率及與CPT/安慰劑相關(guān)的TEAE試驗(yàn)組略高于對(duì)照組（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。

        值得關(guān)注的是，在現(xiàn)有治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物中所見(jiàn)的嚴(yán)重的血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性、腎臟毒性、心臟毒性、繼發(fā)腫瘤等，尚未在CPT治療中發(fā)現(xiàn)明確的相關(guān)證據(jù)。（圖9）

圖9.不良反應(yīng)事件

研究者說(shuō)

陳文明教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院

        CPT是全球首個(gè)完成III期臨床試驗(yàn)的針對(duì)TRAIL的死亡受體4和死亡受體5靶點(diǎn)的促凋亡激動(dòng)劑，同靶點(diǎn)藥物目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)上市。

        中國(guó)本研究所得到的數(shù)據(jù)表明:試驗(yàn)結(jié)果符合研究方案預(yù)期，達(dá)到研究終點(diǎn)。與安慰劑聯(lián)合TD方案相比，CPT聯(lián)合TD方案治療復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤可以顯著提高受試者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總體存活時(shí)間（OS）、總體反應(yīng)率（ORR）和疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP），對(duì)其它終點(diǎn)如緩解維持時(shí)間（DOR）、患者生活質(zhì)量也有改善。絕大多數(shù)亞組分析也顯示了與全分析數(shù)據(jù)集一致的獲益，尤其在蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑雙藥難治性的亞組也表現(xiàn)出顯著的獲益。

        CPT主要的不良反應(yīng)為肝臟相關(guān)的異常，約90%屬于輕度的異常，而且可逆，降低劑量或停藥后可以很快恢復(fù)，未見(jiàn)肝衰竭或肝臟異常導(dǎo)致的死亡病例。CPT在血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性、腎臟毒性等方面的良好安全性，為CPT廣泛的聯(lián)合用藥提供了安全性保證。

        綜上，在相對(duì)更晚期和更難治的多發(fā)性骨髓瘤人群中，CPT聯(lián)合TD方案表現(xiàn)出明確的療效和總體良好的安全性，從風(fēng)險(xiǎn)獲益、臨床未滿(mǎn)足的需求、獨(dú)特的藥物靶點(diǎn)以及聯(lián)合用藥的可及性等角度綜合分析，CPT一旦上市將為多發(fā)性骨髓瘤治療開(kāi)辟一個(gè)全新的治療領(lǐng)域，為患者提供新的藥物選擇。

文章轉(zhuǎn)自《腫瘤瞭望》